Los agregados de proteínas en la ELA son neuroprotectores y no deben ser eliminados

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La esclerosis lateral amiotrófica (ELA) es una enfermedad degenerativa ocasionada por la muerte de las neuronas motoras –o ‘motoneuronas’–, responsables de llevar los impulsos nerviosos del cerebro y la médula espinal a los músculos voluntarios del organismo. Una enfermedad de la que cada año se diagnostican en torno a 900 nuevos casos en nuestro país y para la que no existe cura. De hecho, ni siquiera hay un tratamiento para frenar su progresión, lo que provoca que la esperanza de vida media de los pacientes no exceda, aún a día de hoy, de los tres años. Por tanto, el diseño de terapias efectivas frente a esta devastadora enfermedad adquiere un carácter ya no urgente, sino vital. Es el caso de los tratamientos, aún en fase experimental, para eliminar los agregados cerebrales de la proteína ‘superóxido dismutasa 1’ (SOD1), altamente tóxicos para las neuronas y, según los estudios, responsables de muchos casos de ELA. Sin embargo, esta ‘estrategia’ podría estar equivocada. Y es que como muestra un estudio dirigido por investigadores de la Facultad de Medicina de la Universidad de Carolina del Norte en Chapel Hill (EE.UU.), los agregados fibrilares de SOD1 no dañan a las motoneuronas, sino que las protegen.

Como explica Nikolay Dokholyan, director de esta investigación publicada en la revista «Proceedings of the National Academy of Sciences», «nuestros hallazgos son potencialmente importantes para la investigación no solo de la ELA, sino de las enfermedades neurodegenerativas en general, pues la formación de agregados fibrilares es una característica muy común en todas estas patologías».

El tamaño importa
La presencia en el cerebro de grandes cantidades de agregados fibrilares de proteínas es una de las características más evidentes de muchas patologías neurodegenerativas, caso del alzhéimer, del párkinson y de la enfermedad de Huntington. Y asimismo, de la ELA. Y es que los estudios en los que se han realizado autopsias han revelado la acumulación de grandes agregados fibrilares de SOD1 en los cerebros de los pacientes con la enfermedad. Tal es así que se cree que estos agregados son los directos responsables de la muerte de las motoneuronas y, por ende, del desarrollo de un gran número de casos de ELA. Y en consecuencia, se ha desarrollado un gran número de investigaciones con el objetivo de encontrar un fármaco capaz de ‘limpiar’ estos agregados de SOD1. ¿Y qué ha pasado? Pues que ningún trabajo ha podido demostrar que los tratamientos dirigidos frente a estos agregados tengan un efecto protector. Es más; a día de hoy no se ha publicado ningún estudio que confirme de una vez por todas que estos agregados son nocivos para las neuronas.

Entonces, y si no son los agregados, ¿qué causa la muerte de las motoneuronas? Pues puede que se trate de una cuestión de ‘cantidad’. Y es que en un trabajo publicado por los mismos autores en 2016 mostró que los ‘trímeros’ de SOD1 –es decir, una cadena en la que se juntan solo tres copias de la proteína– son muy tóxicos para las motoneuronas. Por tanto, el tamaño importa: los ‘oligómeros’, esto es, las cadenas con unas pocas copias de SOD1, son nocivas, mientras que en los agregados –en los que el número de copias de la proteína es abrumador– aún no se ha alcanzado una evidencia definitiva.

La formación de agregados fibrilares de proteínas es una característica común a todas las enfermedades neurodegenerativas

El objetivo del nuevo estudio fue comparar el efecto que provocan los trímeros y los agregados de SOD1 sobre las motoneuronas. Como indica Cheng Zhu, co-autor de la investigación, «uno de los retos de esta investigación es que las estructuras pequeñas, caso de los trímeros, suelen existir solo de forma ‘transitoria’, pues son un paso intermedio para la formación de estructuras más grandes. Sin embargo, hemos sido capaces de encontrar una mutación en SOD1 que confiere estabilidad a los trímeros y una segunda mutación que promueve la creación de agregados a costa de las estructuras más pequeñas. Por tanto, hemos sido capaces de separar los efectos de estas dos ‘especies’ de proteína».

Los autores utilizaron cultivos celulares de motoneuronas con la primera mutación en SOD1. Y lo que vieron es que, una vez producida, SOD1 tendía a juntarse en trímeros. Y lo que es más importante, que una vez formados los trímeros, las células morían mucho más rápido que las ‘células control’ –esto es, con una SOD1 sin mutaciones–. Es más; las motoneuronas con la mutación en SOD1 que promueve la formación de trímeros también morían más rápido que las motoneuronas con las mutaciones en SOD1 que se encuentran en las formas de ELA hereditaria.

Por tanto, y como ya se había observado en el estudio de 2016, los trímeros son muy tóxicos. Pero, ¿qué pasa con los agregados de SOD1? Pues para averiguarlo, los autores repitieron el experimento con células con la segunda mutación. Y en este caso, las motoneuronas, cuya SOD1 se asoció formando grandes agregados –a expensas de los trímeros– tuvieron una supervivencia similar a la de las motoneuronas sin mutaciones en SOD1. Por tanto, parece que estos agregados no son solo menos tóxicos, sino que incluso tienen un efecto protector.

Como destaca Cheng Zhu, «nuestros resultados sugieren que los agregados fibrilares de SOD1 no son el problema en la ELA asociada a SOD1. Podrían ser la solución. Así, el contar con un fármaco que promueva la formación de estos agregados podría ser una vía para reducir la toxicidad en la ELA asociada a SOD1».

Más allá de la ELA
Por tanto, la diana deben ser los trímeros, no los grandes agregados. Debe tenerse en cuenta que para llevar a cabo sus funciones, SOD1 se asocia formando dímeros –dos copias–. Así, y dado que la formación de trímeros es ‘anómala’ y altamente tóxica, los autores creen que una forma de prevenir o tratar la ELA sería diseñando fármacos que puedan estabilizar los dímeros.

Como concluye Nikolay Dokholyan, «s bien la ELA asociada a SOD1 representa solo un 12% de los casos hereditarios de la enfermedad, el descubrimiento de los orígenes de la neurotoxicidad en la agregación de SOD1 puede arrojar luz sobre las causas subyacentes de un gran número de enfermedades neurodegenerativas. Nuestro próximo paso será analizar los mecanismos celulares de la toxicidad de los trímeros de SOD1 y tratar de encontrar fármacos que mitiguen la formación de trímeros».