En los últimos años se han desarrollado multitud de estudios con células madre, muy especialmente con las denominadas ‘células madre pluripotentes inducidas’ (iPS). No en vano, estas iPS tienen la capacidad de diferenciarse en cualquier célula del organismo, caso de una neurona, por lo que supondrían una fuente ilimitada para el tratamiento y estudio de diversas –sino todas– enfermedades. Sin embargo, la obtención de iPS, o lo que es lo mismo, la reprogramación genética de células adultas –por ejemplo, de la piel– en estas células madre no resulta ni sencilla ni barata. Y tampoco está exenta de efectos secundarios muy graves, caso del desarrollo de los tumores conocidos como ‘teratomas’. Sin embargo, parece que es posible convertir unas células en otras sin tener que pasar por las células madre. De hecho, investigadores de la Facultad de Medicina de la Universidad de Stanford (EE.UU.) han desarrollado una técnica que permite convertir directamente células de la sangre en neuronas completamente funcionales. ¿Su nombre? ‘Transdiferenciación’.
Como explica Marius Wernig, director de esta investigación publicada en la revista «Proceedings of the National Academy of Sciences», «la sangre constituye una de las muestras biológicas más fáciles de obtener. Prácticamente todos los pacientes que acuden a un hospital dejan una muestra de su sangre, y muchas de estas muestras son congeladas y almacenadas para futuros estudios. Nuestra técnica es una avance que abre la posibilidad de mejorar el conocimiento sobre enfermedades muy complejas a partir del estudio de un gran número de pacientes».
Sin ‘intermediarios’
La técnica de la ‘transdiferenciación’ fue desarrollada por los propios autores en 2010, año en el que lograron convertir células de la piel de ratón en neuronas sin tener que recurrir a la reprogramación a iPS. Pero, obviamente, un ratón no es lo mismo que una persona. Así que el siguiente paso fue tratar de inducir esta ‘transdiferenciación’ con células humanas. ¿Y qué pasó? Pues que la técnica resultó igualmente exitosa y consiguieron obtener células hepáticas a partir de células cutáneas humanas –una vez más, ‘saltándose’ el paso de las células madre.
Como apunta Marius Wernig, «la generación de iPS de una amplia muestra de pacientes es un proceso laborioso y, sobre todo, económicamente costoso. Y a ello se aúna que la obtención de las células de la piel requiere un procedimiento invasivo y doloroso. En consecuencia, la perspectiva de generar iPS para cientos de pacientes es desalentadora y requeriría la automatización del proceso, ciertamente complejo, de reprogramación celular».
La ‘transdiferenciación’ permite la obtención de neuronas funcionales en grandes cantidades y en solo unos pocos días
Pero, ¿no es posible emplear la ‘transdiferenciación’ para, tal y como ya se logró con las células hepáticas, obtener neuronas a partir de células cutáneas? Pues sí, pero hay un problema que aún no se puede solucionar: las células de la piel primero tienen que ser cultivadas en el laboratorio para que alcancen un número considerable, y este proceso de cultivo puede provocar la aparición de mutaciones que no se encontraban en el paciente del que proceden las células. Por tanto, los autores se preguntaron si no habría una forma más fácil y eficiente de ‘crear’ neuronas específicas para cada paciente. Así que miraron en la sangre.
En el nuevo estudio, los investigadores se centraron en los linfocitos T, esto es, las células del sistema inmune responsables de reconocer y destruir a los agentes invasores, ya sean externos –como los virus y las bacterias– o internos –caso de las células cancerígenas–. Y para ello, los linfocitos T circulan –o más bien, ‘patrullan’– por la sangre en búsqueda de estos invasores. Pero, estas células inmunes, ¿guardan alguna relación con las neuronas? Pues no. Ninguna. Ambos tipos de células se localizan en áreas del cuerpo muy diferentes y cumplen labores muy dispares. De hecho, ni siquiera se parecen: mientras los linfocitos T son esféricos, las neuronas tienen la forma de un cilindro muy fino y alargado. Pero a pesar de estas diferencias, la ‘transdiferenciación’ de las primeras en las segundas es muy sencillo y solo requiere de la adición de cuatro proteínas específicas.
Como apunta el director de la investigación, «es ciertamente impactante comprobar lo fácil que es convertir los linfocitos T en neuronas funcionales en solo unos pocos días. Los linfocitos T son células inmunes especializadas con una forma ‘redonda’, por lo que esta rápida transformación es, de alguna manera, alucinante».
Es más; el proceso no es solo rápido, sino altamente eficiente. A partir de un mililitro de sangre se obtienen 50.000 neuronas. Y no se requiere que la sangre sea ‘fresca’. La ‘transdiferenciación’ funciona igual de bien con sangre congelada previamente almacenada.
Depurando la técnica
Llegados a este punto, ¿las neuronas son completamente funcionales? Pues casi. Y es que no son completamente perfectas dado que no tienen la capacidad de conectarse entre sí –o lo que es lo mismo, de formar sinapsis–. Pero el resto de funciones se conservan intactas. Aun así, los autores están tratando de optimizar la técnica para conseguir la neurona ‘perfecta’. Y mientras tanto, están recopilando sangre de niños con autismo. No en vano, la obtención mediante ‘transdiferenciación’ de neuronas de cada paciente individual podría facilitar, y mucho, el estudio de los trastornos mentales genéticamente complejos –entre otros, la esquizofrenia y el propio autismo–, en los que a día de hoy se requieren cientos de muestras de cada individuo para evaluar las contribuciones de las decenas de genes implicados en la enfermedad.
Como concluye Marius Wernig, «ahora ya tenemos una vía para estudiar directamente la función neuronal de, en principio, cientos de personas con esquizofrenia y autismo. Durante décadas hemos contado con muy pocas pistas sobre el origen de estos trastornos y cómo tratarlos. Ahora podemos empezar a responder infinidad de preguntas».
