La transformación de una célula sana en cancerígena tiene efectos negativos no solo para el organismo –en el que el efecto, más que negativo, puede resultar letal–, sino para la propia célula. Y es que la adquisición de esta ‘malignidad’ conlleva un gran estrés para la célula, que debe hacer uso de grandes cantidades de energía para cumplir su ‘misión’, que no es otra que multiplicarse de forma descontrolada. De hecho, es tal el requerimiento energético –o lo que es lo mismo, el estrés– que puede acabar con la vida de la propia célula. Así sucede, por ejemplo, en las células madre de la leucemia mieloide aguda (LMA). Sin embargo, estas células madre cuentan con un mecanismo denominado ‘mitofagia’ que, cual ejercicios de yoga, les permite combatir el estrés. Y sobrevivir. Entonces, ¿qué pasa si se les bloquea esta mitofagia? Pues que las células madre de la LMA, totalmente estresadas, mueren, con lo que se curaría la enfermedad. Y ahora, investigadores del Centro Oncológico de la Universidad de Colorado en Denver (EE.UU.) han hallado como lograrlo.
Como explica Craig T. Jordan, director de esta investigación publicada en la revista «Cell Stem Cell», «el tratamiento convencional de la LMA ha permanecido invariable desde la década de los 60. Sin embargo, nuestro trabajo, así como el concepto de actuar de forma dirigida sobre las células madre de la leucemia en general, podría ofrecernos nuevos tratamientos para este tipo de leucemia, el más común en los adultos».
Comerse a las mitocondrias
La LMA es un tipo de cáncer de la sangre que, causado por una maduración incorrecta de las células madre de la médula ósea que dan lugar a los glóbulos blancos –concretamente, a los leucocitos denominados ‘granulocitos’–, representa hasta un 40% de todos los casos de leucemia que se producen en el mundo occidental. Un tipo de leucemia que, prácticamente exclusivo de los adultos, resulta mortal a los cinco años del diagnóstico en hasta un 90% de los mayores de 65 años. Y es que si bien la quimioterapia inicial es eficaz para erradicar la enfermedad, la LMA vuelve a aparecer en hasta dos terceras partes de los casos, por lo general con un pronóstico fatal.
Pero, si la enfermedad estaba ‘erradicada’, ¿por qué vuelve a aparecer? Pues porque los fármacos quimioterápicos ya disponibles, si bien suelen ser muy eficaces a la hora de destruir a las células malignas –y por tanto, de ‘curar’ la enfermedad–, no son capaces de eliminar a las células madre de la LMA, células capaces de resistir al tratamiento y que, una vez concluida la terapia, salen de los reservorios en los que permanecían ocultos para reproducirse de forma incontrolada. El resultado es que, si bien la LMA parecía inicialmente ‘curada’, se produce una la reaparición –o ‘recurrencia’– de la enfermedad. Sin embargo, el nuevo estudio muestra una vía eficaz, por fin, para acabar con estas células madre: matarlas de estrés.
El mecanismo descrito en el estudio podría revolucionar el tratamiento de la LMA, prácticamente invariable desde los años 60
Para cumplir con su ‘misión’, las células madre de la LMA tienen que sobreexplotar a sus mitocondrias, esto es, los orgánulos celulares responsables de la producción de energía que requieren las células. De hecho, no son las células madre las que se estresan, sino sus mitocondrias, que se ven tan sumamente exigidas que suelen acabar dañadas. Y una mitocondria dañada y, por tanto, ‘disfuncional’, es muy peligrosa para la célula. De hecho, acaba siendo letal. Entonces, ¿qué pueden hacer las células madre de la LMA para evitar a estas mitocondrias estresadas y dañadas? Pues destruirlas. Y para ello, se las comen. Literalmente –el término mitofagia quiere decir ‘comerse a las mitocondrias’.
Como indica Craig Jordan, «en algunas situaciones, las mitocondrias deben ser destruidas. En realidad, es la mitocondria la que dice ‘necesito comerme a mí misma’. Y Por lo general, la razón por la que necesitan ‘autofagocitarse’ es porque están dañadas».
El nuevo estudio describe cómo las células madre de la LMA emplean la mitofagia para sobrevivir y, lo que es más importante, cómo esta mitofagia es activada, cual interruptor, por el gen ‘FIS1’ –o ‘proteína de fisión mitocondrial 1’–. Pero hay un problema: el gen ‘FIS1’ es muy difícil de manipular. Entonces, ¿qué se puede hacer? Pues encontrar el interruptor que activa a su vez a ‘FIS1’. Y de acuerdo con los resultados, es una enzima denominada ‘proteína quinasa activada por AMP’ (AMPK), mucho más ‘accesible’. De hecho, cuando los autores inhibieron AMPK, la expresión de ‘FIS1’ se vio silenciada y, por ende, no se activó la mitofagia, lo que dio como resultado que las células madre de la LMA, incapaces de lidiar con su creciente estrés, se vieron abocadas a morir.
Células sanas intactas
En definitiva, la inhibición de la enzima AMPK parece ser la clave para destruir, de una vez por todas, a las células madre de la LMA y curar la enfermedad. Pero esta inhibición de AMPK, y de manera similar a como ocurre con las cancerígenas, ¿no tiene efectos nocivos para las células madre ‘sanas’? O lo que es lo mismo, ¿para las células madre hematopoyéticas? Pues no.
Como concluye Craig Jordan, «las células madre de la leucemia requieren AMPK para su supervivencia, pero las células hematopoyéticas normales pueden sobrevivir sin esta enzima. La razón por la que nuestro trabajo es tan importante es que hasta ahora nadie había encontrado una manera eficaz de eliminar las células madre de la leucemia sin afectar a las células normales que forman la sangre. Si somos capaces de trasladar este concepto a los pacientes, el potencial para mejorar el tratamiento sería ciertamente interesante».
