El colesterol juega un papel esencial en el organismo. No en vano, es uno de los componentes básicos de las membranas de todas las células. Pero cuando se encuentra en cantidades elevadas, este colesterol acaba suponiendo un problema: el exceso de colesterol se deposita en las paredes de las arterias y las venas y forma las denominadas ‘placas de ateroma’, que además de dificultar un flujo adecuado de la sangre pueden romperse y provocar un trombo –y, por ende, un infarto de miocardio o un ictus–. Tal es así que las personas con unos niveles elevados de colesterol se ven abocados a tomar fármacos, caso de las estatinas y los inhibidores de la proteína PCSK9, para contrarrestarlos. Sin embargo, es posible que haya una solución más ‘directa’: manipular genéticamente el gen responsable de la expresión de esta proteína PCSK9, que juega un papel fundamental en el metabolismo del colesterol. ¿Y funciona? Pues según un estudio llevado a cabo por investigadores de la Facultad de Medicina Perelman de la Universidad de Pensilvania en Filadelfia (EE.UU.), sí, y muy bien. Cuando menos en modelos animales –macacos Rhesus.
Como explica Lili Wang, directora de esta investigación publicada en la revista «Nature Technology», «en muchos casos, los pacientes con hipercolesterolemia requieren tratamiento con inyecciones repetidas de una anticuerpo frente a PCSK9. Sin embargo, nuestro trabajo muestra que, con una terapia de edición genética exitosa, es posible que los pacientes que no pueden tolerar estos fármacos inhibidores no tengan que volver a necesitar estos tratamientos reiterados».
Virus terapéutico
La ‘proproteína convertasa subtilisina/kexina tipo 9’ (PCSK9) es una enzima expresada por el gen ‘PCSK9’ que entre otras funciones impide la eliminación del exceso de colesterol LDL (c-LDL) –el denominado ‘colesterol malo’, pues es el que se deposita en las venas y arterias– en el hígado. Tal es así que, como han mostrado infinidad de estudios, la inhibición de esta PCSK9 puede reducir los niveles de c-LDL en los seres humanos. Y ya hay fármacos para hacerlo. El problema es que hay que pacientes con hipercolesterolemia –o lo que es lo mismo, con unas cifras elevadas de colesterol en sangre– que no pueden tomarlos, dado que no los toleran. De ahí la importancia de este estudio, que ofrece una posible alternativa a estos pacientes ‘intolerantes’.
En primer lugar, los autores utilizaron técnicas de ingeniería genética para diseñar una enzima, denominada ‘meganucleasa’, que reconociera e inhibiera específicamente el gen ‘PCSK9’. Y en segundo lugar, seleccionaron un virus adeno-asociado (AAV), muy similar al virus que ocasiona los resfriados y totalmente inocuo para los seres humanos, para que transportara la meganucleasa hasta las células hepáticas y llevada a cabo su función.
La inducción de mutaciones en el gen ‘PCSK9’ permitió reducir en un 30-60% de los niveles de c-LDL
Los autores recurrieron a un modelo animal –macacos Rhesus– al que administraron su AAV con la meganucleasa. Y lo que vieron es que la inoculación de este AAV conllevó una reducción de un 45-84% de la concentración de PCSK9 y una disminución del 30-60% de los niveles de c-LDL. Un beneficio directamente causado por la edición del gen ‘PCSK9’. Y es que como mostraron los análisis moleculares de las biopsias hepáticas tomadas a los animales, la técnica de edición genética indujo mutaciones en hasta un 40-65% de las copias de ‘PCSK9’.
Es más; si bien llevado a cabo con un modelo animal, puede esperarse que el procedimiento no provoque efectos secundarios ‘graves’ en los seres humanos. Como indican los autores, «hay que tener en cuenta que las dosis del AAV utilizado como vector en nuestro estudio ya ha sido empleado de forma efectiva y segura en ensayos clínicos de terapia de reemplazo genético con AAV en pacientes con hemofilia».
Más allá del colesterol
En definitiva, este estudio es el primero en demostrar una reducción clínica relevante de la expresión de un gen mediante la edición genética en un animal de ‘buen’ tamaño.
Como refiere James M. Wilson, co-autor de la investigación, «nuestro trabajo inicial con distintos enfoques de ‘transporte’ y edición genética produjo los datos más impresionantes en primates no humanos cuando emparejamos el AAV como vector con la meganucleasa diseñada para la edición».
El próximo paso será eliminar las posibles modificaciones ‘inadecuadas’ inducidas por la meganucleasa en el gen ‘PCSK9’. Y como concluyen los autores, «además de en los pacientes con hipercolesterolemia, nuestra estrategia podría utilizarse en un amplio espectro de enfermedades metabólicas hepáticas causadas por la presencia de mutaciones en otros genes».
