La esclerosis lateral amiotrófica (ELA) es una enfermedad degenerativa ocasionada por la muerte de las neuronas motoras –o ‘motoneuronas’–, responsables de llevar los impulsos nerviosos del cerebro y la médula espinal a los músculos voluntarios del organismo. Una enfermedad de la que cada año se diagnostican en torno a 900 nuevos casos en nuestro país y para la que no existe cura. De hecho, ni siquiera hay un tratamiento para frenar su progresión, lo que provoca que la esperanza de vida media de los pacientes no exceda, aún a día de hoy, de los tres años. Por tanto, el diseño de terapias efectivas frente a esta devastadora enfermedad adquiere un carácter no ya urgente, sino vital. Y en este contexto, investigadores de la Facultad de Medicina de la Universidad de Washington en St. Louis (EE.UU.) podrían haber hallado un fármaco eficaz frente a una de las formas hereditarias de la ELA. De hecho, y si bien esta eficacia solo se ha demostrado por ahora en modelos animales, ya han completado el primer ensayo clínico con humanos y el fármaco es seguro.
Como explica Timothy Miller, director de esta investigación publicada en la revista «Journal of Clinical Investigation», «los efectos observados en los trabajos con ratas y ratones, alcanzados tras la administración de tan solo una o dos dosis, han sido impresionantes. Y si bien es cierto que todavía no sabemos si el fármaco funciona en humanos, tenemos muchas esperanzas en que sea así. Ya hemos completado la primera fase de evaluación de la seguridad, y ahora estamos trabajando para encontrar la dosis correcta».
Mayor esperanza de vida
En torno a un 20% de los casos de ELA están causados por la presencia de una mutación en el gen responsable de la expresión de la proteína ‘superóxido dismutasa 1’ (SOD1). Y es que como consecuencia de esta mutación, esta enzima SOD1 se vuelve hiperactiva, lo que parece tener consecuencias fatales para las motoneuronas. Tal es así que, cuando menos en teoría, la reducción de los niveles de SOD1 podría ayudar, y mucho, a los pacientes con ELA portadores de la mutación. Pero, ¿cómo se pueden reducir estos niveles? Pues con la administración de fármacos basados en el ADN que bloqueen la producción de SOD1. Y más concretamente, con la administración de ‘oligonucleótidos antisentido’.
Las instrucciones para construir una proteína, caso de la enzima SOD1, se encuentran codificadas en los genes –o lo que es lo mismo, en el ADN–. Así, y para producir una proteína, las instrucciones contenidas en el ADN deben primero copiarse en un ARN mensajero (ARNm), que actúa como molde a partir del cual se sintetizará la proteína. Y en este contexto, ¿qué hace un oligonucleótido antisentido? Pues, simplemente, unirse al ARNm y destruirlo, con lo que se interrumpe definitivamente la cadena de producción de una proteína. Además, estos oligonucleótidos antisentido son ‘fáciles’ de elaborar, por lo que pueden ser diseñados en el laboratorio para unirse –y destruir– al ARNm de cualquier proteína –en el caso de esta investigación, de la proteína SOD1.
Los autores están a punto de probar que las personas con ELA causada por mutaciones en SOD1 pueden beneficiarse del nuevo tratamiento
Los autores han evaluado la eficacia de dos de estos oligonucleótidos antisentido en modelos animales –ratones– a los que previamente habían manipulado genéticamente para que portaran la mutación SOD1 que causa la ELA en los humanos. En consecuencia, y cumplidos varios meses de edad, los animales manifestaban algunos de los síntomas de la enfermedad –entre otros, mostraban muchas dificultadas para caminar y eran incapaces de alimentarse a sí mismos.
Los autores administraron una primera dosis de sus oligonucleótidos antisentido –o de un placebo– a los ratones cuando contaban con 50 días de edad, así como una segunda dosis al cabo de seis semanas. Y lo que vieron es que, comparados frente a los que recibieron placebo, los animales tratados con el fármaco experimental mantuvieron un peso normal durante 26 días adicionales y vivieron hasta 37 días más. Un resultado que puede no parecer no demasiado ‘impresionante’ pero que supone incrementar en hasta un 22% la esperanza de vida de estos roedores. Finalmente, los autores repitieron el experimento en ratas. Y en este caso, los animales tratados con el fármaco mantuvieron su peso más de nueve semanas adicionales y vivieron hasta nueve semanas más.
Es más; el fármaco logró revertir algunos de los signos de daño neuromuscular en los animales. Cumplida la novena semana de vida, los ratones portadores de la mutación en el gen ‘SOD1’ ya mostraban signos de deterioro de su función muscular. Así que lo que hicieron los autores fue administrar el tratamiento –o placebo– alcanzada esta novena semana. ¿Y qué pasó? Pues que los tratados con los oligonucleótidos antisentido experimentaron una mejora de su función muscular durante los siguientes dos meses. No así sus ‘homónimos’ que recibieron placebo, cuya degeneración muscular continuó de forma inexorable. Además, el fármaco fue capaz de frenar el daño neurológico en los animales. Y es que comparada frente a la de los tratados con los oligonucleótidos antisentido, el daño neurológico en los ratones que recibieron placebo fue hasta dos veces más rápida.
Estudios con humanos
Por tanto, parece que el fármaco es eficaz en roedores. Ha llegado el momento de evaluarlo en humanos. Lo cual los autores ya han hecho en un ensayo clínico en fase I/II que ha constatado que su administración es segura. Así que el siguiente paso será evaluar cuál es la dosis más eficaz para reducir los niveles de SOD1 sin causar unos efectos secundarios ‘inaceptables’. Lo cual también está en marcha.
Como concluye Timothy Miller, «este ensayo clínico en fase I/II es en realidad un estudio de seguridad. No tiene una muestra de pacientes suficiente para ver un efecto sobre la enfermedad. Pero estamos a punto de probar la hipótesis de que las personas con ELA causada por mutaciones en SOD1 pueden beneficiarse de este tratamiento. Podemos predecir que el efecto será positivo, pero no podemos saberlo hasta que los evaluemos».
