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AEP, la enzima que controla la respuesta contra el cáncer

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Nuestro sistema inmune constituye la línea de defensa de nuestro organismo frente a los invasores, tanto externos –caso de una bacteria o un virus– como internos –como sería una célula cancerígena–. Y para que la actividad de este sistema inmune sea ‘equilibrada’ y no peque por defecto –o la respuesta frente a los invasores sería insuficiente– ni por exceso –y no vea invasores donde no los hay, como ocurre en las enfermedades autoinmunes, en las que ataca ‘por error’ a las células sanas–, cuenta con numerosos ‘reguladores’. Es el caso de la ‘proteína de muerte celular programada 1’ (PD-1), que actúa como punto de control –o ‘checkpoint’ – inmunológico y silencia la respuesta inmune para evitar que se extralimite. Lo cual puede resultar muy peligroso en caso de un cáncer, pues ante la ausencia de un sistema inmune que las combata, las células tumorales tienen vía libre para crecer. En consecuencia, los inhibidores de esta PD-1 se presentan como uno de los principales baluartes de la inmunoterapia frente al cáncer. El problema es que no funcionan en todos los pacientes. Pero, ¿de qué depende de que estos inhibidores sean activos o no frente al cáncer? Pues según un estudio llevado a cabo por investigadores de la Universidad de Newcastle (Reino Unido), de que el paciente cuente con unos niveles elevados o disminuidos de una enzima llamada ‘asparaginil endopeptidasa’ (AEP).

Como explica Shoba Amarnath, directora de esta investigación publicada en la revista «Immunity», «nuestros resultados muestran que AEP potencia el efecto de los fármacos inhibidores de los puntos de control inmunológicos en el melanoma avanzado. Cuando la AEP se encuentra en niveles elevados en los linfocitos T, trabaja en combinación con estos fármacos inhibidores frente a numerosas enfermedades. De hecho, y al activar el sistema inmune, AEP es muy eficaz a la hora de combatir el cáncer de piel. Pero también es muy eficaz para prevenir la enfermedad injerto contra huésped (EICH) al desactivar el sistema inmune».

Más linfocitos al combate
Los linfocitos T colaboradores CD4+ –esto es, que expresan la proteína CD4 en su superficie– son una de las armas más poderosas del sistema inmune. Y es que estos linfocitos de son capaces de reconocer las células infectadas y las células cancerígenas y de orquestar una respuesta inmune para destruirlas. Pero, en ocasiones, estos linfocitos T colaboradores CD4+ son tan ‘poderosos’ que acaban extralimitándose y se vuelven contra el propio organismo. De hecho, y al atacar a las células y tejidos sanos, son los responsables de las enfermedades autoinmunes y de los rechazos en los trasplantes. Así que al sistema inmune no le queda más remedio que controlarlos. ¿Cómo? Pues mediante otro tipo de linfocitos: los linfocitos T reguladores.

Por tanto, los linfocitos T reguladores son los encargados de ‘frenar’ a linfocitos T colaboradores CD4+. Tal es así que algunos tumores promueven la formación de linfocitos T regulatorios para evitar ser atacados por el sistema inmune. Es más; este efecto protector de los linfocitos T reguladores también disminuye la eficacia de las inmunoterapias, cuya misión no es sino potenciar la actividad de los linfocitos T ‘combatientes’. Y según las nuevas evidencias, parece que la enzima AEP tiene mucho que ver al respecto.

La enzima AEP juega un papel fundamental a la hora de regular la respuesta inmune frente a numerosas enfermedades

En el estudio, los autores utilizaron un modelo animal –ratones– con melanoma para ver qué es lo que hace la PD-1 para inhibir la respuesta inmune frente al cáncer. Y lo que vieron es que esta PD-1 bloquea la actividad de la enzima AEP, que juega un papel clave para deshacer el equilibrio entre los linfocitos T reguladores y los colaboradores CD4+ en el ambiente tumoral. Concretamente, AEP eleva los niveles de linfocitos T colaboradores CD4+ y reduce la presencia de los linfocitos T reguladores, con lo que se potencia la respuesta inmune frente al cáncer.

Como indica Shoba Amarnath, «ya sabíamos de la existencia de AEP, pero hasta ahora no comprendíamos su importancia a la hora de ayudar al sistema inmune a combatir el cáncer y otras muchas enfermedades».

¿Evitar la autoinmunidad?
Por tanto, y al inhibir la PD-1, los fármacos inhibidores de esta proteína permiten que la enzima AEP lleve a cabo su labor y aumente la cifra de linfocitos T combatientes. Pero de nada sirve inhibir la PD-1 sin AEP no está presente.

Como apunta la directora de la investigación, «nuestros resultados muestran que los inhibidores de los puntos de control inmunológicos podrían no inducir un beneficio en ausencia de AEP, por lo que la medición de los niveles de esta enzima antes de administrar el tratamiento con inhibidores de PD-1 podría mejorar las tasas de respuesta de las inmunoterapias frente al cáncer».

Pero aún hay más. Los resultados también muestran que la activación de PD-1 y el bloqueo de AEP tiene, tal y como cabría esperar, el efecto contrario: una elevación de los niveles de los linfocitos T reguladores. En consecuencia, y si bien los animales tenían una mayor predisposición a sufrir cáncer, también presentaban una mayor capacidad para prevenir el desarrollo de enfermedades inflamatorias como la colitis y la EICH.

Como concluye Shoba Amarnath, «este descubrimiento puede abrir la puerta al desarrollo de nuevas inmunoterapias para los pacientes que no responden a los tratamientos convencionales frente a la colitis y la EICH».