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GAT3, la proteína para curar el alcoholismo

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El exceso de alcohol es malo, muy malo, para la salud. Y cuando este abuso se mantiene a lo largo del tiempo, el alcohol resulta simple y llanamente letal. Sin embargo, es posible que el déficit en la expresión de una única proteína provoque que muchas personas no sean capaces de evitar este consumo y, en consecuencia, acaben desarrollando dependencia al alcohol. De hecho, un estudio dirigido por investigadores de la Universidad de Linköping (Suecia) muestra que los niveles bajos de la proteína GAT-3 en la amígdala son responsables de que el sistema de recompensa cerebral cambie sus ‘preferencias’ y priorice el alcohol sobre otras alternativas ‘más saludables’. Y lo que es más importante, que es muy posible que ya contemos con fármacos para corregir esta deficiencia y, así, curar el alcoholismo.

Como explica Markus Heilig, co-autor de esta investigación publicada en la revista «Science», «tenemos que entender que una de las características principales de la adicción es que sabes que te va a hacer daño, que potencialmente va a matarte, pero que sin embargo algo ha ido mal en el control motivacional y que sigues haciéndolo».

Decisiones poco saludables
En el estudio, los autores utilizaron un modelo animal –ratas– que podía obtener todo el alcohol que quisiera con el simple hecho de presionar una palanca. Así que los animales, dado que carecían de otra ‘opción’ para saciar su sed, se pasaban el día borrachos. Pero, ¿qué pasaría en caso de contar con una segunda alternativa? ¿Seguirían eligiendo el alcohol? Pues para averiguarlo, los autores habilitaron una segunda palanca que, una vez presionada y a modo de recompensa, ofrecía agua azucarada. ¿Y qué pasó? Pues que los animales decidieron dejar el alcohol y saciarse con el agua con azúcar, mucho más saludable. Pero no todos. El 15% de las ratas siguió optando por el alcohol, siendo este porcentaje similar al de los humanos con adicción al alcohol.

Evidentemente, el objetivo del estudio no era conocer el porcentaje de ratas con problemas de alcoholismo, sino identificar los mecanismos subyacentes a los comportamientos adictivos. Y para ello, los autores analizaron la expresión de centenares de genes en cinco áreas del cerebro. Y lo que observaron es que la mayores diferencias en la expresión de genes entre ambos grupos de animales –los devotos del agua azucarada y los partidarios del alcohol– se localizaron en la amígdala, región cerebral que, entre otras muchas funciones, juega un papel primordial en las respuestas emocionales.

La disminución de la expresión de GAT-3 en la amígdala provocó que los animales cambiaran sus preferencias y optaran por consumir alcohol

Concretamente, los resultados mostraron una expresión muy disminuida del gen ‘GAT-3’ en las amígdalas de los animales que optaban por seguir consumiendo alcohol. Un aspecto muy importante dado que este gen codifica la expresión de la proteína denominada ‘transportador de GABA tipo 3’ (GAT-3), responsable de mantener unos niveles adecuados del principal neurotransmisor inhibidor del sistema nervioso central –el ácido γ-aminobutírico (GABA)– en torno a las neuronas. Un resultado, por tanto, en consonancia con los alcanzados en los distintos estudios previos que ya habían detectado la presencia de cambios en la señalización de GABA en la amígdala según las ratas iban desarrollando una dependencia al alcohol.

Entonces, esta carencia de proteína GAT-3, ¿está directamente implicada en la adicción al alcohol en estos animales? Pues para averiguarlo, los autores cogieron algunas de las ratas que habían renunciado al alcohol y las manipularon genéticamente para que no pudieran expresar la proteína GAT-3, tras lo cual fueron reintroducidas en sus jaulas con las dos palancas –agua azucarada y alcohol–. Y de acuerdo con los resultados, la supresión de GAT-3 tuvo consecuencias catastróficas para la salud de los animales.

Como indica Eric Augier, director de la investigación, «la disminución de la expresión de este transportador tuvo un efecto muy llamativo sobre el comportamiento de estas ratas. Y es que los animales que habían preferido el sabor dulce sobre el alcohol cambiaron sus preferencias y empezaron a elegir el alcohol».

También en humanos
Por tanto, la disminución de los niveles de proteína GAT-3 juega un papel determinante en el desarrollo de la adicción al alcohol en ratas. Entonces, la pregunta que se plantea es: ¿sucede lo mismo en los humanos? Pues sí. Los autores analizaron los niveles de GAT-3 en los tejidos cerebrales de pacientes con adicción al alcohol ya fallecidos. Y de acuerdo con los resultados, la concentración de esta proteína en la amígdala fue muy inferior a la observada en los cerebros de personas que, igualmente fallecidas, no habían desarrollado esta adicción.

Como destaca Dayne Mayfield, co-autor de la investigación, «esta es una de esas ocasiones relativamente raras en las que hallamos un cambio interesante en un modelo animal y luego encontramos el mismo cambio en los cerebros de personas con alcoholismo. Una situación que corrobora que nuestro modelo animal es correcto. Y si nuestro modelo animal es correcto, entonces podemos utilizarlo para evaluar tratamientos y confiar en los resultados».

En este contexto, ya hay disponible un fármaco que, denominado ‘baclofeno’ y utilizado desde hace ya muchos años para aliviar la tensión muscular en algunas enfermedades neurológicas, ha mostrado un gran potencial en el tratamiento de la dependencia al alcohol. Sin embargo, el mecanismo por el que se explicaba esta eficacia frente al alcoholismo permanecía desconocida. Hasta ahora.

Como concluye Markus Heilig, «una de las cosas que hace el baclofeno es suprimir la liberación de GABA. En la actualidad estamos trabajando con una compañía farmacéutica para tratar de desarrollar una molécula de segunda generación como posible fármaco candidato para el tratamiento del alcoholismo a través de la actuación dirigida sobre esta vía de señalización».