La leucemia mieloide aguda (LMA) es un tipo de cáncer de la sangre que, causado por una maduración incorrecta de las células madre de la médula ósea que dan lugar a los glóbulos blancos –concretamente, a los leucocitos denominados ‘granulocitos’–, representa hasta un 40% de todos los casos de leucemia que se producen en el mundo occidental. Un tipo de leucemia que, prácticamente exclusivo de los adultos, resulta mortal a los cinco años del diagnóstico en hasta un 90% de los mayores de 65 años. Y es que si bien la quimioterapia inicial es eficaz para erradicar la enfermedad, la LMA vuelve a aparecer en hasta dos terceras partes de los casos, por lo general con un pronóstico fatal. En consecuencia, es necesario encontrar fármacos más ‘potentes’. Y en este contexto, investigadores del Centro Médico del Hospital Infantil de Cincinnati (EE.UU.) parecen haber hallado una molécula que, combinada con los tratamientos ya disponibles, resulta muy eficaz a la hora de destruir definitivamente las células de la LMA. O así sucede, cuando menos, en modelos animales –ratones.
Como explica H. Leighton Grimes, director de esta investigación publicada en la revista «Journal of Experimental Medicine», «nuestro trabajo ofrece una mirada sobre la función de los programas genéticos y moleculares que desencadenan este tipo de leucemia y explota esos procesos para identificar nuevas dianas terapéuticas».
Transformación maligna
La razón por la que este tipo de leucemia reaparece tras ser inicialmente ‘curada’ se explica porque los fármacos disponibles, si bien muy eficaces a la hora de eliminar a las células cancerígenas, no pueden acabar con las células madre de la LMA. Así, y una vez concluido el tratamiento, estas células madre darán lugar a nuevas células cancerígenas, con lo que la enfermedad volverá a ‘resurgir’. Por tanto, el objetivo parece claro: hay que destruir, como sea, estas células madre. Y para ello, primero hay que identificar –y desmantelar– los procesos genéticos y moleculares que inducen la transformación de las células madre de la LMA en células cancerígenas.
En el estudio, los autores analizaron células de LMA humanas –más concretamente, células ‘LLM-AF9’, muy agresivas y en el que el gen de la leucemia de linaje mixto (‘LLM’) se encuentra fusionado con el gen ‘AF69’– con el propósito de identificar la función de la vía de señalización molecular de los micro ARN de la familia ‘miR-196’. Pero, ¿qué es un micro ARN? Pues una pequeña cadena de ARN codificada en el ADN que, en lugar de utilizarse para producir proteínas, tiene por misión silenciar la expresión de otros genes –o lo que es lo mismo, regular la producción de las proteínas codificadas en estos genes–. Y en el caso de la familia ‘miR-196’, que incluye hasta 196 micro ARN, ni siquiera se sabe qué es lo que hace ni cómo lo hace. Hasta ahora.
La adición de ‘SLZ P1041’ a la quimioterapia convencional destruye las células de la LMA, que son reemplazadas por glóbulos blancos ‘sanos’
Los resultados permitieron identificar las dianas moleculares a las que se unen los ‘miR-196’ para inducir las transformación de las células madre de LMA –o más bien, de la LLM-AF9– en células malignas. Y lo que es más importante, vieron que los ‘miR-196’ inhiben de forma específica un gen denominado ‘Cdkn1b/p27Kip1’, responsable de controlar el proceso molecular por el que las células madre dan lugar a nuevas células LLM-AF9.
Como indica H. Leighton Grimes, «las células madre de la sangre, esto es, las células hematopoyéticas ‘normales’, no pueden resistir una división celular excesiva. Sin embargo, cuando ‘miR-196’ actúa sobre el gen ‘Cdkn1b/p27Kip1’, acelera la progresión de la LLM-AF9 al asociar la actividad de las células madre con la proliferación de las células de la leucemia».
Regeneración ‘sana’
Por tanto, la inhibición del gen ‘Cdkn1b/p27Kip1’, responsable de la expresión de la proteína p27Kip1, es muy importante para la progresión –y recurrencia– de la LMA. Tal es así que la elevación de los niveles de esta proteína p27Kip1 podría tener un ‘efecto terapéutico’. Pero, ¿cómo lograrlo? Pues bloqueando la destrucción de p27Kip1. Y para ello, hay que inhibir la enzima conocida como ‘proteína quinasa 2 asociada a la fase S’ (Skp2), responsable de degradar de p27Kip1 y reducir su expresión.
Los autores utilizaron un modelo animal –ratones– al que ‘trasplantaron’ células de LMA –otra vez, de LLM-AF9– humanas. Y tras provocarles la leucemia, le administraron la quimioterapia convencional para la enfermedad y una molécula experimental que, bautizada como ‘SLZ P1041’, es capaz de inhibir la enzima Skp2 en las células de leucemia humanas. ¿Y qué pasó? Pues que gracias a la adición del fármaco experimental, las células de la leucemia murieron y fueron reemplazadas por granulocitos completamente ‘sanos’.
En definitiva, como refieren los autores, «nuestros resultados ofrecen una nueva alternativa para el tratamiento de la LMA». Sin embargo, aún habrá que esperar. Como concluye el director de la investigación, «nuestros hallazgos aún no están listos para su aplicación clínica. Necesitamos llevar a cabo más estudios con modelos animales de LMA antes de poder trasladar esta estrategia a los pacientes humanos».
